Lecirelinacetater en kunstigt syntetiseret octapeptidanalog af somatostatin, der tilhører klassen af somatostatinreceptorligander (SRL'er). Dens kemiske formel er C59H84N16O12, molekylvægten er 1096,34, og CAS-registreringsnummeret er 108736-35-2. Lægemidlet er udviklet af Ipsen Pharma Biotech Sas i Frankrig, og dets handelsnavn er Somatuline Depot. Det blev først godkendt til markedet i EU i februar 2005, godkendt af US FDA i august 2007 og godkendt til behandling af akromegali i Kina i december 2007.
Vores produkt Form
Lecirelin COA
Lecirelinacetater i øjeblikket den første succesfuldt udviklede formulering med vedvarende-frigivelse af somatostatin og er en ny langtidsvirkende-somatostatin (SM) octapeptidanalog. Det er en peptidhæmmer for mange endokrine, neuroendokrine, eksokrine og parakrine funktioner. Undersøgelser har vist, at det primært kan udøve sine virkninger ved at binde sig til somatostatinreceptorer (SMR'er), med god affinitet til perifere (hypofyse og pancreas) SMR'er og svagere affinitet til centrale receptorer.
1. Prostatakræft
Det dukker gradvist op inden for prostatacancerbehandling, og dets potentielle terapeutiske værdi bliver konstant udforsket og anerkendt.
Smerter med knoglemetastase:
Patienter med prostatacancer oplever ofte knoglemetastaser, og smerterne forårsaget af knoglemetastaser påvirker i alvorlig grad patientens livskvalitet og daglige aktivitetsevne. Kombinationen af bisfosfonater giver en effektiv behandlingsmulighed til lindring af knoglemetastasesmerter. Bisfosfonater kan hæmme aktiviteten af osteoklaster, reducere knogleresorption, øge knoglestyrken og forhindre forekomsten af knoglerelaterede hændelser (SRE'er) såsom frakturer. Udover at have direkte anti-tumoreffekter kan eddikesyre-lanrelitid også forbedre mikromiljøet af knoglemetastasesteder ved at regulere ekspressionen af knoglemetabolismerelaterede faktorer. Kombinationen af de to kan producere en synergistisk effekt, der væsentligt forbedrer lindring af knoglesmerter, reducerer hyppigheden af knoglerelaterede hændelser og lindre smerten hos patienter.
2. brystkræft
Udforskningen i behandlingen af brystkræft har også gjort nogle fremskridt, hvilket giver flere behandlingsmuligheder for brystkræftpatienter.
Håndtering af knoglemetastaser:
Brystkræftpatienter er også tilbøjelige til at få knoglemetastaser, hvilket kan føre til alvorlige komplikationer såsom knoglesmerter og frakturer og alvorligt påvirke patienternes livskvalitet. Kombination med lægemidler mod knogleresorption er en effektiv strategi til at håndtere knoglemetastaser af brystkræft. Lægemidler mod knogleresorption, såsom zoledronsyre, kan hæmme osteoklasternes aktivitet, reducere knogleresorptionen og øge knoglestyrken. Ud over dens anti-tumoreffekt kan den også regulere balancen i knoglemetabolisme, fremme knogledannelsen, synergi med lægemidler mod knogleresorption, bedre lindre knoglesmerter, forebygge frakturer og forbedre patienternes egen-plejeevne.
Kombinationsterapiens potentiale: Synergistisk forbedringsstrategi
Kombinationen med andre lægemidler kan forbedre den terapeutiske effekt betydeligt, udvide behandlingsindikationerne og bringe nye gennembrud til behandlingen af forskellige sygdomme.
Kombineret med målrettede lægemidler
For eksempel har kombinationen af lanrelitideacetat og everolimus opnået bemærkelsesværdige resultater i behandlingen af avancerede gastrointestinale neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen (GEP NET'er). Everolimus er en pattedyrshæmmer af målproteinet rapamycin (mTOR), som kan hæmme væksten og proliferationen af tumorceller. Ved at hæmme udskillelsen af vækstfaktorer såsom væksthormon og insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1), reguleres vækstmiljøet for tumorceller. Kombinationen af de to kan producere en synergistisk effekt, der hæmmer væksten og metastasen af tumorceller fra flere aspekter. ELECT-undersøgelsesresultaterne viser, at denne kombinationsbehandling kan forlænge patienternes progressionsfri overlevelse (PFS) betydeligt til 16,5 måneder, hvilket giver en mere effektiv behandlingsmulighed for avancerede GEP NETs-patienter.
Kombineret med kemoterapi
Kemoterapi er en af de almindeligt anvendte behandlingsmetoder i behandlingen af ikke--småcellet lungekræft, men kemoterapi medikamenter forårsager ofte en række bivirkninger, såsom kvalme, opkastning og slimhindebetændelse, som alvorligt påvirker patientens livskvalitet og behandlingsefterlevelse. Kombineret brug med kemoterapimedicin kan have unikke fordele. Det kan beskytte mave-tarmslimhinden, reducere skaden af kemoterapilægemidler på mave-tarmslimhinden og derved reducere forekomsten og sværhedsgraden af kemoterapi-induceret kvalme, opkastning og slimhindebetændelse. Dette gør patienter i stand til bedre at tolerere kemoterapi, hvilket sikrer en jævn fremgang af kemoterapi og forbedrer behandlingens effektivitet.
Kombineret med immunterapi
Immunterapi er et stort gennembrud inden for tumorbehandling i de senere år. Immune checkpoint-hæmmere såsom PD-1/PD-L1-hæmmere kan aktivere kroppens immunsystem og øge immuncellernes dræbende effekt på tumorceller. Kombinationen med immunterapilægemidler kan yderligere øge effektiviteten af PD-1/PD-L1-hæmmere ved at regulere immuncellefunktionen i tumormikromiljøet. Der er forskellige immunundertrykkende celler og faktorer i tumormikromiljøet, som hæmmer immuncellernes aktivitet og funktion, hvilket gør det muligt for tumorceller at unddrage sig immunovervågning. Det er muligt at forbedre immunstatus for tumormikromiljøet, fremme immuncellegenkendelse og drab af tumorceller og øge effektiviteten af immunterapi ved at regulere ekspressionen af disse immunsuppressive celler og faktorer.
Forskning og udvikling og opdagelsesbaggrund
Forsknings- og udviklingsbaggrund: Reproduktiv reguleringsmekanisme baseret på GnRH
Det er en syntetisk gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-analog. GnRH er et peptidhormon, der udskilles af hypothalamus, og som regulerer gonadal udvikling og reproduktionscyklus ved at stimulere frigivelsen af follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen. Inden for dyrereproduktion sigter udviklingen af GnRH-analoger på at løse følgende problemer:
Ovariedysfunktion:
Såsom bovine ovariefollikulære cyster, hvilket fører til ægløsningsforstyrrelser og nedsatte reproduktionshastigheder.
Synkronisering af reproduktionscyklusser:
Forbedre effektiviteten af kunstig befrugtning og optimere husdyrproduktionen.
Begrænsninger af hormonbehandling:
Naturlig GnRH har en kort-halveringstid og kræver hyppige injektioner, mens syntetiske analoger kan forlænge virkningsvarigheden gennem strukturelle modifikationer.
Opdagelsesproces: Optimering fra naturlig GnRH til Lecirelin
Identifikation af naturligt GnRH:
I 1971 isolerede Schally og Guillemins team først GnRH fra hypothalamus hos grise og bestemte dens decapeptidstruktur (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Denne opdagelse lagde grundlaget for undersøgelsen af syntetiske analoger.
Strukturel ændring og aktivitetsoptimering:
Ved at erstatte eller modificere aminosyreresterne i naturlig GnRH har forskere udviklet forskellige analoger rettet mod:
Dens aminosyresekvens er H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, hvor:
D-Gly (tBu):
Den tertiære butylmodifikation af glycin af D-type øger dens modstandsdygtighed over for enzymatisk hydrolyse.
Pro NHEt:
Etyleringsmodifikationen af prolin forlænger virkningstiden.
Verifikation af dyreforsøg:
Forskning har vist, at n signifikant kan øge sammentrækningsfrekvensen af bovine præovulatoriske follikler, fremme follikelmodning og ægløsning. Hos hybridkøer kan f.eks. injektion på den 7. dag efter kunstig befrugtning øge drægtighedsraten og regulere serumprogesteronniveauet.
F&U-milepæl: fra laboratorie til klinisk anvendelse
Forskningen og udviklingen af syntetiske GnRH-analoger (såsom Buserelin og Triptorelin) har verificeret effekten af strukturelle modifikationer på aktiviteten, og foreløbig syntese og in vitro aktivitetsscreening er blevet udført.
Godkendt til behandling af follikulære cyster i kvægæggestokkene, er det blevet et vigtigt reproduktivt styringsværktøj i dyrehold.
Forskningen strækker sig til andre dyr såsom heste og grise for at udforske deres anvendelser til at fremkalde ægløsning og synkronisere brunst.
Selvom den hovedsagelig anvendes i veterinærmedicin, har dens strukturelle optimeringsstrategi inspireret udviklingen af humane GnRH-analoger (såsom Degarelix, der bruges til behandling af prostatacancer).
Fremstillingsmetode:
Efter fjernelse af Fmoc-beskyttelsesgruppen på Rink-amidharpiksen påføres den første aminosyre Fmoc Thr (tBu) på harpiksen gennem konventionel kobling. Vask harpiksen, fjern Fmoc-beskyttelsesgruppen, og indfør den anden aminosyre Fmoc Cys (Acm) for at starte den anden kobling. Aktiver først de aminosyrer, der er beskyttet af Fmoc ved hjælp af TBTU/HOBt, og udfør derefter kobling ved hjælp af diisopropylethylamin eller methylpyridin som organiske baser (angivet af indenketoneksperimentet for at bestemme, om koblingen er fuldstændig). Vask harpiksen og fjern Fmoc-grupperne på a-aminen ved hjælp af en DMF-opløsning indeholdende 20% piperidin efter volumen (p). I henhold til peptidsekvensen gentages ovenstående trin med forskellige aminosyrer hver gang [alle anvendte aminosyrer er beskyttet med Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Vask harpiksen med DMF og vakuumtør den derefter med DCM. Vask med et opløsningsmiddel indeholdende 95 % (p) TFA, 2,5 % (p) TIS og 2,5 % (p) EDT for at fjerne syrefølsomme beskyttelsesgrupper og adskille peptidet fra harpiksen. Tilsæt ether for at udfælde produktet, filtrer og vakuumtørre. Oprensning ved hjælp af C18 omvendt fase højtydende væskekromatografikolonne.{15} Tilsæt en lige stor mængde iodeddikesyreopløsning under kraftig omrøring ved stuetemperatur (neutraliser overskydende jod med en lille mængde ascorbinsyre). Den opnåede opløsning blev oprenset under anvendelse af en C18 omvendt fase høj{19}}væskekromatografisøjle for at opnå lanrui-peptid. Udskift ligevægtsionerne i fraktionen med acetat, opsaml fraktionen, sublimer, tør og opnå lanaritidacetat.
Populære tags: lecirelin acetat, Kina lecirelin acetat producenter, leverandører
