Pasireotid injektion

1. Antisekretionseffekt
Pasiretides antisekretionsvirkning er dens mest fundamentale og kernefarmakologiske virkning. Somatostatinreceptor (SSTR) tilhører superfamilien G-proteinkoblede receptorer (GPCR). Når pasireotid binder til SSTR på membranoverfladen af ​​hypofyseceller, pancreas beta-celler, intestinale endokrine celler og neuroendokrine tumorceller, kan det aktivere Gi/GO type G-proteinet koblet til det og derved hæmme aktiviteten af ​​adenylylcyclase (AC), hvilket fører til et signifikant fald i adenylylcyclase (AC), hvilket fører til et signifikant fald i niveauet af adenylyl cyclase (AC), hvilket fører til et signifikant fald i adenylylcyklase (AC). Som en vigtig sekundær budbringer kan faldet i koncentrationen af ​​cAMP yderligere hæmme aktiveringen af ​​proteinkinase A (PKA), reducere transkriptionen af ​​hormonsynteserelaterede gener og frigivelsen af ​​hormongranulat og derved opnå stærk hæmning af multipel hormonsekretion.

Specifikt kan Paxiretide effektivt hæmme udskillelsen af ​​følgende hormoner:
Væksthormon (GH): I hypofysevæksthormon-adenomceller hæmmer pasiretide syntesen og frigivelsen af ​​GH ved at reducere cAMP-niveauer, mens det også hæmmer væksthormon-frigivende hormon (GHRH) --induceret GH-sekretion. Denne effekt er blevet fuldt valideret in vitro eksperimenter. I primær kultur af rottehypofyseceller kan pasiretide effektivt inhibere GHRH-induceret GH-frigivelse, med en halv maksimal inhiberende koncentration (IC₅₀) på kun 0,4 nM, hvilket er meget bedre end octreotid (IC₅₀ er ca. 3-5 nM), hvilket fuldt ud demonstrerer GH i den fremragende virkning.
Insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-I): Efter at sekretionen af ​​GH er hæmmet, svækkes stimuleringssignalet for leversyntese af IGF-I, og serum-IGF-I-niveauet falder tilsvarende. Hos patienter med akromegali kan faldet i IGF-I-niveauer efter behandling med paclitaxel typisk nå 40% -60%.

Corticotropin-stimulerende hormon (ACTH): I hypofyse ACTH-adenomceller hos patienter med Cushings sygdom hæmmer pasiretide kraftigt ACTH-sekretion gennem den SSTR5-medierede signalvej. På grund af den høje overekspression af SSTR5 og lav ekspression af SSTR2 i humane ACTH-adenomer, overgår den ultra-høje affinitet af pasiretide til SSTR5 signifikant traditionelle SSTR2-selektive agonister (såsom octreotid) i ACTH-hæmning.
Andre hormoner: Pachirid kan også hæmme udskillelsen af ​​forskellige gastrointestinale og pancreas endokrine hormoner såsom insulin, glucagon, gastrin, vasoaktivt tarmpeptid (VIP), serotonin osv. Det er netop på grund af dets hæmmende effekt på insulinsekretionen, at forhøjet blodsukker er blevet den mest almindelige og omhandlede bivirkning ved paclit6.

Det er værd at understrege, at antisekretionsspektrumbredden af ​​pasiretide langt overstiger den for traditionelle somatostatinanaloger. Octreotid og lanreotid er hovedsageligt målrettet mod SSTR2, med lav affinitet for SSTR1, 3 og 5; Og Pasiretide har høj affinitet på nanomolært niveau for SSTR1/2/3/5 (pKi-værdier på henholdsvis 8,2/9,0/9,1/9,9), hvilket betyder, at det kan udøve antisekretoriske effekter gennem flere receptorsignalveje samtidigt, og dermed udkonkurrere første generations lægemidler og hormonbredde.

2. Antiproliferative og pro apoptotiske virkninger
Den farmakologiske værdi afpasireotid injektioner ikke begrænset til hormonhæmning. Flere og flere forskningsresultater viser, at lægemidlet også har betydelige antiproliferative og pro apoptotiske aktiviteter, hvilket giver det unikke fordele inden for tumorterapi.
(1) Antiproliferativ mekanisme

Den antiproliferative virkning af pasiretide opnås hovedsageligt gennem følgende molekylære veje:

Hæmning af cAMP/PKA-vej: Efter SSTR-aktivering reducerer Gi-protein-medieret adenylatcyclase-hæmning ikke kun cAMP-niveauer for at hæmme hormonsekretion, men påvirker også ekspressionen af ​​cellecyklusregulerende proteiner (såsom Cyclin D1 og Cyclin E) ved at hæmme PKA-aktivitet og derved blokere celler i celle-fase-inhibition og G0/1-fase-inhibering.

MAPK/ERK-vejregulering: Pachirid kan aktivere proteintyrosinphosphataser (såsom SHP-1) gennem SSTR2 og SSTR5, dephosphorylere og hæmme Ras/Raf/MEK/ERK-signalkaskaden, som er en af ​​de vigtigste drivende faktorer for celleproliferation.

Hæmning af PI3K/Akt/mTOR-vejen: Undersøgelser har vist, at pasirid kan nedregulere aktiviteten af ​​PI3K/Akt-signalvejen og derved hæmme funktionen af ​​mTOR-kompleks 1 (mTORC1), hvilket reducerer proteinsyntese og cellevækst.

(2) Mekanismer til at fremme apoptose
Mekanismen til at inducere apoptose af tumorceller med pasiretide involverer den synergistiske virkning af flere signalveje:
Mitokondriel pathway (endogen pathway): Pachirid kan opregulere ekspressionen af ​​pro-apoptotisk protein Bax og nedregulere ekspressionen af ​​anti-apoptotisk protein Bcl-2, hvilket fører til et fald i mitokondrielt membranpotentiale, frigivelse af cytochrom C i cytoplasmaet, aktivering af Caspase-9/Caspase-3-celle-kaskade i reaktionen, og ultimativt celleapdukt.

Dødsreceptorvej (eksogen vej): Nogle undersøgelser tyder på, at pasiretide kan opregulere ekspressionen af ​​Fas/FasL- og TRAIL-receptorer på overfladen af ​​tumorceller, hvilket aktiverer den eksogene apoptotiske vej.

(3) Uafhængighed af anti-sekretion og anti-spredning
En yderst vigtig opdagelse er, at anti-ACTH-sekretions- og anti-celleproliferationsvirkningerne af paclitaxel i ACTH-adenomer i human hypofyse er to uafhængige mekanismer. Dette betyder, at selv i tilfælde, hvor hormonsekretion er effektivt hæmmet, kan pasiretide stadig uafhængigt spille en rolle i at reducere tumorvolumen, hvilket har betydelige kliniske implikationer for sygdomme som Cushings sygdom, der kræver langtidsbehandling - patienter kan ikke kun opnå biokemisk lindring, men kan også opnå væsentlig tumorreduktion.

3. Anti-inflammatoriske og smertestillende virkninger
I de senere år har den potentielle terapeutiske værdi af paclitaxel i inflammatoriske sygdomme tiltrukket sig bred opmærksomhed fra forskere. SSTR udtrykkes ikke kun i endokrine celler, men udtrykkes også rigeligt i immunceller såsom makrofager, T-lymfocytter og neutrofiler, hvilket giver et molekylært grundlag for de anti-inflammatoriske virkninger af somatostatinanaloger.
Denne undersøgelse brugte en museimmun-medieret arthritismodel (K/BxN serummetastatisk arthritismodel) til systematisk at sammenligne de anti-inflammatoriske og analgetiske virkninger af pasireotid og octreotid og gjorde følgende nøgleresultater:

Studiet offentliggjort af Imhof et al. (2011) i Arthritis&Rheumatism er et milepælsarbejde på dette felt. Denne undersøgelse afslørede en vigtig mekanistisk forskel: selvom både pasiretide og octreotid kan udøve anti-inflammatoriske og analgetiske virkninger gennem SSTR2, kan pasiretide aktivere en bredere række af downstream-signalveje (såsom inhibering af NF - κB-aktivering og reduktion af frigivelsen af proflammatoriske NF, {{6} IL-1 og IL-6) ved samtidig at binde til SSTR1/3/5, hvilket gør det overlegent i forhold til octreotid med hensyn til anti-inflammatoriske og smertestillende virkninger.
Denne opdagelse tyder på detpasireotid injektionkan have potentiel terapeutisk værdi i autoimmune sygdomme såsom leddegigt og inflammatorisk tarmsygdom og er værdig til yderligere klinisk udforskning.